Soutenance de thèse de Vaksler Yevhenii

Soutenance de thèse de Vaksler Yevhenii   - Laboratoire LASIRE Synthesis, structure and properties of polymorphic modifications of bioactive molecules Résumé : Les ingrédients pharmaceutiques actifs peuvent conserver leurs propriétés constantes indéfiniment à l'état solide. En conséquence, les médicaments nombreux sont produits et stockés dans la phase solide la plus stable parmi celles connues. Cependant, plus de 50% des médicaments à l'état solide peuvent avoir plus d'une modification polymorphe. Différentes formes polymorphes du même composé peuvent posséder des propriétés différentes, qui affectent de manière significative l'efficacité d’un médicament, ses capacités à être fabriqué et stocké. Le contrôle du polymorphisme des ingrédients pharmaceutiques actifs est un problème relativement nouveau, dont les réglementations commencent à peine à se développer. Pour parvenir à une surveillance efficace des propriétés lors de la production et des caractéristiques prévisibles des formes posologiques, il est nécessaire de contrôler les causes profondes du polymorphisme. Il s'agit d'un changement de conformation de la molécule et / ou de la formation d'un nouvel ensemble d'interactions intermoléculaires.
Dans la première partie de cette thèse, deux méthodes expérimentales du contrôle de la composition polymorphe des ingrédients pharmaceutiques actifs et de leur cristallisation sélective à partir du dioxyde de carbone supercritique sont présentées. Le premier est le suivi des conformations de molécules bioactives par spectroscopies infrarouges et Raman in situ. Les relations entre les conformations en solution et les modifications polymorphes recristallisées sont illustrées dans l'exemple de l'acide méfénamique et de la carbamazépine, substances particulièrement sensibles au polymorphisme. La deuxième méthode complémentaire permet de cultiver des monocristaux de l’haute qualité directement à partir de la solution dans le dioxyde de carbone, de déterminer leur structure par diffraction des rayons X sur monocristaux et, par conséquent, d'établir précisément une référence pour des méthodes rapides d'analyse de composition polymorphe (analyse vibrationnelle, thermique, etc.). Il est étudié pour un co-cristal d'acide méfénamique et de nicotinamide (vitamine B3).
Dans la deuxième partie de la thèse actuelle, la nouvelle méthode de chimie quantique pour l'analyse d'une transformation de la structure cristalline sous des influences externes (pression, fraisage, etc.) et internes (faible stabilité d'une forme) est proposée. Basé sur l'approche des interactions par paires dans les cristaux, il permet de définir les plus fortement liées parties des arrangements cristallins et les directions probables des déformations de cisaillement. De ce fait, cette technique aide à déterminer les propriétés mécaniques probables des modifications polymorphes individuelles et les transformations polymorphes impliquées des ingrédients pharmaceutiques actifs. Les calculs sont effectués pour les médicaments populaires: l'aspirine, le piracétam et l'ibuprofène. Mots clés : Polymorphisme,Spectroscopie vibrationnelle,Calcul chimique quantique,Fluides supercritiques,In situ analyse,Diffraction des rayons X