Thèse de Charline Henaff

Soutenance de Charline Henaff - laboratoire UMET

Formulation in the amorphous state: the cases of chlorhexidine and of riboflavin

Résumé :

La faible solubilité de certains médicaments en milieu aqueux est un obstacle majeur pour le développement de traitements médicamenteux innovants. Ce projet de thèse est dédié à l'optimisation de l'efficacité thérapeutique de deux principes actifs modèles dont les formes cristallines sont très peu solubles : la chlorhexidine (base libre) et la riboflavine (base libre). L'objectif est d'améliorer la solubilité de ces principes actifs en les formulant à l'état amorphe sous formes de dispersions moléculaires dans une matrice de polymère. Cela a nécessité une caractérisation préalable fine des propriétés physiques des principes actifs cristallins stables, de leurs formes polymorphiques métastables, et de leurs formes amorphes obtenues directement à l'état solide par broyage mécanique. De plus, leurs cinétiques de dissolution respectives ont été déterminées. Par ailleurs, la possibilité de réaliser des dispersions moléculaires avec chaque principe actif dans des matrices polymères (PVPK12 et Lycoat RS720) à l'état solide par broyage mécanique a été démontrée et leurs cinétiques de libération respectives ont été déterminées. Ces cinétiques ont été comparées à celles d'un mélange physique dans le lequel le principe actif est cristallin et à celles d'un mélange physique dans lequel le principe actif est amorphe. De cette manière il a été possible à la fois de déterminer l’influence de l’état physique du principe actif et d’évaluer l’avantage de former une dispersion moléculaire amorphe du principe actif dans la matrice de polymère. Les caractérisations physiques sont effectuées en utilisation les techniques suivantes : ATG, RX, DSC et les performances de dissolution sont évaluées en utilisant différentes techniques expérimentales telles que : la dissolution des poudres, la dissolution intrinsèque et la dissolution de comprimés.

Mots clés : dispersions solides amorphes,solubilité,caractérisation physique,polymère,formulation,libération du médicament