Thèse de Jeanne Annick BAMA

Soutenance de thèse de Jeanne Annick BAMA  - laboratoire UMET Résumé : L’objectif général de cette thèse est d’obtenir une compréhension fondamentale approfondie des dispersions solides amorphes (DSA) d’intérêt pharmaceutique dans lesquelles une substance active hydrophobe sous forme amorphe est dispersée au niveau moléculaire dans une matrice polymère afin d’inhiber sa recristallisation et augmenter sa biodisponibilité. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au lien entre la stabilité des DSA et leur dynamique moléculaire complexe et notamment leur possible hétérogénéité. Ces études ont été menées à l’aide d’investigations expérimentales croisées combinant la spectroscopie diélectrique dynamique (SDD), l’analyse thermique (DSC/ATG) et la diffraction des rayons X. Les travaux ont porté sur des mélanges de Terfénadine (TFD) dispersée dans une matrice polymère de polyvinylpyrrolidone (PVP K12).
Une première partie de ce travail a été consacrée à l’étude des composés purs et à l’impact de la méthode d’obtention (fusion-trempe ou broyage) de l’état amorphe, en particulier pour la TFD. Nous avons pu montrer que ces deux méthodes n’engendraient pas de différences majeures sur les amorphes élaborés bien que le verre de TFD obtenu par broyage présente une plus grande instabilité physique. La sensibilité de la spectroscopie diélectrique a cependant permis de mettre en évidence deux différences au niveau des dynamiques. Pour la TFD amorphisée par broyage, une recristallisation incomplète est détectée : 1-2% de l'échantillon reste dans un état amorphe et présente une mobilité accrue (diminution de 9 °C de la Tg). Ce comportement remarquable peut s'expliquer par un effet original "d’auto-confinement" de cette phase amorphe résiduelle dans les interstices constitués par les cristallites environnantes. Dans le verre obtenu par fusion/trempe et recuit, une relaxation secondaire supplémentaire est observée. Celle-ci a été reliée à la dynamique d’une fraction résiduelle d’eau (1 à 2 %) très fortement piégée dans la TFD amorphe qui nécessite un traitement thermique spécifique pour être éliminée. Une étude poussée de la dynamique a été aussi menée sur le PVP K12 qui a permis pour la première fois de caractériser le mode α de ce polymère.
Une seconde partie du travail de thèse a porté sur l’étude des DSA et sur leur nature physique (homogène ou hétérogène) et le lien avec la recristallisation. Des investigations réalisées par analyse thermique, nous ont permis de déterminer l’évolution de deux paramètres clés en fonction de la composition du mélange : i) la température de transition vitreuse Tg du mélange et ii) la température correspondant à la limite de solubilité de la substance active dans le polymère. Les domaines délimités par ces courbes permettent de localiser les domaines mono- et bi-phasiques qui diffèrent par leur structure et leur dynamique. Les résultats obtenus montrent systématiquement une transition vitreuse unique qui constitue généralement le critère d’homogénéité d’un mélange. L’ajustement de la variation de Tg et de la solubilité respectivement par la loi de Gordon-Taylor et de Flory-Huggins suggère des interactions relativement faibles entre TFD et PVP. Elles sont aussi confirmées d'une part, par les résultats d'ATG relatifs aux températures de dégradation et, d'autre part, par la mise en évidence par SDD des mêmes modes de relaxation secondaires dans les mélanges et dans les composés purs. A l’opposé de ces résultats, l'étude de la mobilité moléculaire au-dessus de Tg montre de manière très originale et reproductible que pour des concentrations en TFD supérieures à 70%, les mélanges sont hétérogènes et sont constitués de deux phases amorphes de compositions différentes ayant chacune une dynamique principale propre (α1 et α2). Plusieurs hypothèses sont proposées dans le manuscrit de thèse pour expliquer les différences observées entre résultats dynamiques et thermodynamiques. L'évolution dans le temps de ces dynamiques a également été étudiée et discutée en lien avec la stabilité des DSA. Mots clés : DISPERSIONS SOLIDES AMORPHES,MOBILITE,STABILITE