Thèse de Julien Hurbain

Soutenance de thèse  de Julien Hurbain - laboratoire PhLAM

Résumé :

Les cellules vivantes, telles que les cellules de mammifères en particulier, sont continuellement exposées à des types de stress multiples et variés. Ces stress peuvent perturber l’homéostasie cellulaire et induire des dégâts sur les composants cellulaires qui pourraient induire plusieurs types de maladies. C’est notamment le cas d’un changement d’état redox cellulaire appelé stress oxydatif induit par production excessive ou une consommation insuffisante d’espèces réactives de l’oxygène. L’une des espèces réactives de l’oxygène les plus importantes est le peroxyde d’hydrogène (H2O2).
Les cellules ont développé des mécanismes de défense efficaces contre le stress oxydatif qui impliquent des systèmes anti-oxydants tels que les glutathions qui réduisent les molécules oxydantes, mais aussi des voies métaboliques telles que la voie des Pentoses Phosphates (PPP) et la glycolyse. Ces voies métaboliques sont connues pour rediriger les ressources de flux de carbone de la glycolyse vers le PPP, ce qui induit un recyclage élevé du NADPH nécessaire à un taux de détoxification efficace des systèmes anti-oxydants. Il n’est cependant pas clair comment les mécanismes de régulation (i) contribuent à une telle réallocation des ressources de flux métaboliques pendant le stress oxydatif et (ii) donnent lieu aux profils d’adaptation observés des concentrations intracellulaires de H2O2.
Dans la thèse, le rôle des régulations dans la réponse métabolique au stress oxydatif est abordé à l’aide d’un cadre de modélisation cinétique. Tout d’abord, un modèle est construit à partir d’un ensemble de données métabolomiques et de marquage 13C,en utilisant des méthodes classiques d’estimation de paramètre mais aussi une nouvelle technique d’analyse des flux métaboliques basée sur un algorithme de simulation stochastique. L’analyse systématique du modèle révèle que de nombreuses inhibitions métaboliques, notamment sur G6PD, PGI et GAPD, peuvent favoriser le reroutage des flux pour la production de NADPH. En particulier, nous montrons que toutes ces régulations fonctionnent de manière dose-dépendante et complémentaire, ce qui explique certains paradoxes et controverses, et est cohérent avec les phénotypes d’adaptation observés. Un modèle plus phénoménologique a également été développé pour montrer comment un tel phénotype d’adaptation pourrait contribuer à l’hétérogénéité du destin cellulaire, comme la mort fractionnée, en tant que résultat à long terme du stress oxydatif.

Mots Clés : cellule,stress,modélisation,Régulation,Adaptation