Thèse de Tahar Ladjimi

Amphithéâtre Pierre Glorieux - CERLA                                  SOUTENANCE DE THÈSE de Tahar Ladjimi - laboratoire Phlam Résumé :
La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces   réseaux   assurent   des   tâches   diverses   à   travers   des   réactions   biochimiques,   formant   des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et   repérer   ses   acteurs   clés,   analyser   leurs   réactions   en   réponse   à   différents   signaux,   et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de   l’exposition,   nous   abordons   cette   problématique   par   des   modèles   dynamiques   décrivant   la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso­effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée­intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles   de   temps.   Nos   travaux   soulignent   le   potentiel   et   l’utilité   des   modèles   de   réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose­effet. Mots clés : choc thermique,  modélisation  des réseaux  biologiques, dose  et  iso­effet,  apoptose, variabilité cellulaire, mort fractionnelle.